【广州日报】全球首个！广东研究团队牵头研发新型疫苗佐剂突破细胞免疫诱导瓶颈

      3月27日，由中山大学附属第一医院（以下简称“中山一院”）研究员王骥团队牵头，联合复旦大学、辽宁大学科研人员在疫苗研发领域的突破性成果发表在国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）上。研究团队耗时6年，成功研制出全球首个具备抗原内质网靶向功能的新型疫苗佐剂，促进抗原在胞内的“最后一公里”递送，能显著提升传染病预防性疫苗和肿瘤治疗性疫苗的效果。

      疫苗是传染病最经济和最有效的防治措施，也是肿瘤等慢病的新兴治疗手段。但是现有预防性疫苗无法有效应对高变异性的病原体，治疗性疫苗则无法根除慢性感染和肿瘤。“研究显示，CD8+T细胞是清除感染细胞和肿瘤的关键效应细胞，因此其高效诱导一直是广谱预防性疫苗和治疗性疫苗的关键目标。”王骥指出，2020年，他发表在《科学》（Science）上的研究表明，高水平的CD8+T细胞免疫反应可显著增强疫苗对高变异病毒的防护效果。然而，如何诱导高水平的CD8+T细胞免疫反应？这是长期困扰疫苗领域的科学难题。

      注射进入人体的疫苗在发挥作用时，需要疫苗中的蛋白、多肽类抗原进入抗原递呈细胞的细胞质后再到达内质网，随后被MHC-I分子递呈给CD8+T细胞。在既往研究中，主要聚焦于设计新佐剂激活抗原递呈细胞，或者设计递送系统将抗原投递到细胞质中。“在这两个过程中，抗原没有精准到达内质网，而是处在细胞质层面，这是远远不够的，如何将进入细胞质的抗原导航到内质网上从而完成‘最后一公里’递送，这是关键所在。”王骥说。

      打通这“最后一公里”，需要高亲和力的内质网靶向分子，但这一领域长期以来都是空白的。针对这一问题，王骥团队分析筛选了内质网上的大量潜在靶点，创新性地提出可以针对STING蛋白来设计靶向分子。团队合成筛选了数十种小分子，最终找到一类既可以激活STING又可以将抗原导航到内质网的小分子——SABER，并且进而设计了与之匹配的递送系统，最终完成对CD8+T细胞诱导三个关键节点的“三连击”。

      实验数据显示，SABER增强CD8+T细胞免疫反应诱导的能力优于对照佐剂（Poly I:C、ODN1018、ISCOMs）5倍以上，在多种肿瘤和传染病疫苗动物模型中均展现了优异的预防和治疗效果。其在肿瘤新抗原疫苗中的效果显著强于临床研究中普遍采用的Poly I:C佐剂，可有效治疗对免疫检查点抑制剂抵抗的肿瘤。基于SABER技术的新冠病毒多肽疫苗可降低变异毒株的病毒载量。此外，SABER不但能够提升细胞免疫能力，还拥有与现有主要佐剂相当甚至更高的增强体液免疫反应的能力，可以有效增强交叉保护中和抗体的诱导。

      王骥指出，先进的佐剂是全球新一代疫苗的显著特征，也是参与具有广谱防护性能的传染病预防性疫苗，以及可彻底清除慢性病毒感染、肿瘤的治疗性疫苗技术的重要条件。该研究不仅为突破CD8+T细胞免疫诱导这一长期性的科学难题提供了创新解决方案，更为下一代预防性和治疗性疫苗研发提供了关键技术。

      中山一院精准医学研究院王骥研究员为论文的最后通讯作者，复旦大学基础医学院陆路研究员、辽宁大学生命科学院曾颖玥副教授为共同通讯作者。中山一院王夏峰副研究员、博士生黄章屏、尚丽茹助理研究员、博士后蒋娟，复旦大学博士后邢立晓为本文的共同第一作者。

记者 徐依励 通讯员 彭福祥 梁嘉韵 章智琦

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报道日期：2025-3-27